心肌食物玻璃纤维化是比较多的小心肝病毒异常情况继发性的关健主观因素，阶段或缺真接争对成食物玻璃纤维上皮细胞的声音特效缓解。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不只蕴含了心肌氯纶化的新款犯病机理，还发展了了款已新批药剂的新使用用途，为这样瓶颈分享了超越性来解决计划。

论述没想到

01、核心理念靶点

SNO-PKM2在心肌玻纤化中特情人上升

研究通过S-亚硝基化表达血清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高传达于CFs、心肌人体细胞中未查测到，作为核心理念钻研因素。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，表明NO是装饰来自。某种发现时需确定SNO-PKM2是心肌合成纤维化的活性聊天装饰蛋白酶，为规则设计绑定核心内容靶点。

图1 SNO-PKM2在心血管棉纤维化历程中上升

02、淡化位点

Cys49和Cys326是重要性系统位点

在高效液相色谱-并联电阻计算质谱定性分析，精准服务司法鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO体现关键的位点。效果验正显现，潜移默化内源性PKM2后，在展现Cys49/326S双突变性体（MUT）可完整阻绝AngII成脂的SNO-PKM2身高，并抑制作用CFs促活标志图案物α-SMA展现，且不导致基线程序下PKM2的四聚化和酶几丁质酶。

图2 PKM2的S-亚硝基化發生在Cys49/326位点

03技能相应

SNO-PKM2治理和改善PKM2活性酶驱动程序CFs成功激活

空间组成部分的具体分析显示信息Cys49和Cys326坐落于PKM2离子液体空间组成部分的域，淡化后简单降底PKM2酶吸附性，伤害其高吸附性四聚体空间组成部分的（双甲基化体可恢复功用）。功用上，SNO-PKM2按照阻止PKM2，诱发糖酵解缓慢、磷酸戊糖手段刺激的代谢转化重程序设计，一同形成线粒体耗氧率降底、ROS增高、膜电势被盗，最后促进推动CFs增值及向肌成玻璃纤维上皮细胞变化。心衰用户心肌企业中PK酶吸附性相关系数不高于供体，验证通过了这一项功用优化。

图3 SNO-PKM2推动心肌成玻纤内部向肌成玻纤内部变化

04、团伙长效机制

GSN依赖性有效途径安装驱动线粒体太过裂开

利用天然免疫共沉淀物融入质谱分折，筛分出与PKM2相互间能力的凝溶胶核血清（GSN）为重点上中游分子结构。进行实验印证，AngII刺激到后，PKM2与GSN融入减小，GSN与干劲相关联核血清1（DRP1）融入减弱。共识机制上，SNO-PKM2利用下降PKM2四聚化，脱离GSN，推动DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体转运公司，触发线粒体过度紧张裂开，最后提高CFs。敲低GSN或缓和CaMKII可阻绝该过程中，不可逆转纤维素化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶淀粉酶忽略性方式英文介导DRP1的线粒体转位

5、身上检验

PKM2敲除加料纤维素化，转变体可救救

建设CFs特情人PKM2前提性敲除（cKO）小鼠，TAC整形后看见：cKO小鼠核心内缩/舒张特点严重（EF、FS减小，E/E’增大），心肌肥大、胶原沉积状为为显著加强，核实CFs中PKM2不足诱发玻璃纤维化。向cKO小鼠转染SNO反抗型PKM2双甲基化体后，所述病理报告表型均为为显著瓦解，而转染天然的型PKM2无该目的，时心肌团体中SNO-PKM2层次、线粒体分化层次复原通常。

图5 SNO-PKM2可引发TAC小鼠再次发生左心肥大和左心仟维化

06、治愈潜力股

mitapivat残留量依靠性调理棉纤维化

身体进行工作显现，mitapivat药量根据性增大PKM2可溶性，缩减玻璃弹性纤维化象征物表现；内进行工作中，TAC小鼠给以mitapivat（10/50mg/kg，日常 四次）后，核心能力、心肌肥大及玻璃弹性纤维化均特殊纠正（P<0.0001），高药量可以EF、FS亲近正常情况平行。不仅而且，mitapivat还具有防止（TAC后即刻给药）和缓解（TAC后2周给药）能力，且无很大肝肺肾副能力。

图6 mitapivat预进行处理减小了TAC成脂的心肌钎维化和精力器官衰竭

新闻稿件个人总结

本科学科研首个反映“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌合成弹性纤维素化”的完好考核机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化使用呈现，确认压制其活力与四聚化、影响GSN充分使用，win7驱动DRP1介导的线粒体过多分列，最中修改密码CFs。PKM2修改密码剂（通常是mitapivat）可恰恰能阻隔某病理信号通路，高效缓和合成弹性纤维素化。mitapivat已将建临床实践药学适用，平安性清晰明确，极可能飞速助推至心肌合成弹性纤维素化临床实践药学科学科研，为某一缺泛靶点治愈的的疾病提供了新措施。

拜谱个人心得体会

该探析首轮阐释SNO-PKM2（Cys49/326位点）在GSN-DRP1径路驱动器线粒体太过分化，决定性刺激启动心肌成化学食物纤维棉体细胞引致心肌化学食物纤维棉化；FDA应用药剂mitapivat可在刺激启动PKM2中医该径路，为心肌化学食物纤维棉化供给新方法措施。

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参阅医学文献

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.