去势抵御性前茅腺癌（CRPC）是前茅腺癌近展的终末第一阶段，其通常安装驱动的因素为雄抗生素多巴胺受体（AR）无线数据信号环路再解锁。AR无线数据信号遏药物（如恩杂鲁胺）虽能是暂时性遏制CRPC近展，但抗药率高，早已成为为临床检验医疗的核心思想困难。

2025年10月23日，东南读书/山大齐鲁/江西读书合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

探讨效果

01.多个学分折修改ZDHHC2为关键所在系数

蛋清组、脂质组、棕榈酰化掩盖组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2促进企业CRPC癌细胞在恩杂鲁胺疗法后的杀灭

02.ZDHHC2的转录调整

凭借ChIP-Atlas出现FOXA1、AR等很有可能自我调节ZDHHC2，ChIP-seq彰显FOXA1在ZDHHC2初始化子的占领率相关系数增大，而AR无差异化（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均相关系数调低ZDHHC2的mRNA及蛋白质平行（图2E-H），过表达方法FOXA1则调整ZDHHC2（图2I）；CXXC5需构建TET2才自我调节ZDHHC2，且TET2的作用不依赖感其酶活（图2K-L）；且出现FOXA1/CXXC5/TET2组合物凭借加强ZDHHC2初始化子区H3K27ac平行，转录调整ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC肿瘤细胞中，ZDHHC2dna的转录含量上浮

03.ZDHHC2能够限制铁身亡力促抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2癌肿瘤体细胞淀粉酶组表现，铁伤亡重中之重的驱动软件指数ACSL4可观上涨（图3C），脂质组表现脂质基础代谢失衡（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1除理（ZDHHC2调节剂）可可观加强CRPC癌肿瘤体细胞的脂质过脱色品质、MDA含铁、脂质ROS，可以减少癌肿瘤体细胞成活（图3H-J）；ZDHHC2过展示可较低据此铁伤亡的指标，保证线粒身材态（图3K-L）；铁伤亡调节剂（Lip-1）可改动恩杂鲁胺对太敏感CDX绘图的抑瘤功能，表明铁伤亡是恩杂鲁胺效用的重中之重的介导影响因素。

图3 ZDHHC2采用促使脂质过氧化的物出现和铁身亡，使得恩杂鲁胺抗药理作用性

04.ZDHHC2完成USP19推动ACSL4泛素-核蛋白酶体吸附

ZDHHC2仅关系ACSL4核球淀粉酶质质酶质量（不关系mRNA），泛素-核球淀粉酶质质酶酶体促使剂（MG132）可逆转转ACSL4溶解，而自噬促使剂（Baf-A1）不起功用，材料其调空依赖症泛素化溶解（图4A-C）；棕榈酰化核球淀粉酶质质酶组挑选到4个泛素涉及核球淀粉酶质质酶，仅敲低USP19可降ACSL4核球淀粉酶质质酶质量（不关系mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4会互为功用（GSTpull-down/PLA效验），完成促使ACSL4的K48位泛素化延长至其半衰期（图4H-I、4O-Q）；走在前列腺癌团体处理芯片屏幕上显示ACSL4与USP19核球淀粉酶质质酶质量正涉及，与ZDHHC2负涉及（图4B-G）。

图4 ZDHHC2完成USP19带动ACSL4的泛素-蛋白质酶体可降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19直接性结合在一起实际，结合在一起实际区城为ZDHHC2的C互联网（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT實驗证明文件书USP19长期存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR需求信息显示，仅ZDHHC2敲除可不错减小USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表达方式可减弱其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋清组及变异率實驗证明文件书，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变异率体棕榈酰化标准不错减小（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改版其与ACSL4的相结合

ZDHHC2过表达方法可极大减少USP19与ACSL4的彼此之间做用，TTZ1净化处理或ZDHHC2敲除则资料该做用（图6A-C）；USP19C152S甲基化体与ACSL4整合更强，可为显著资料铁窒息死亡者、提高了恩杂鲁胺敏感脆弱性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁窒息死亡者系统激活，事实证明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的炎症因子聊天（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改废其与ACSL4的完美效果，因此利用抑制作用铁死忙来加快抗药力性

07.ZDHHC2抑止剂TTZ1的成效与很安全级别

ZDHHC2敲除后，TTZ1不要决定ACSL4水准、铁身故依据及恩杂鲁胺过敏性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1过敏/抗药性性组织及恩杂鲁胺抗药性性PDX对模型中，TTZ1可相关性完全恢复ACSL4水准、激活开通铁身故、大逆转抗药性性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺综合采用不决定小鼠重量、肾脏模块（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺治理 后推进CRPC受损细胞的存留

稿件个人心得体会

本学习对去势抗拒性四个坚持腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性性肺结核大问题，用多个学剖析表明棕榈酰转意酶ZDHHC2是重要的win7驱动内部，促使恩杂鲁胺抗药性性肺结核；学习创业团队的开发的ZDHHC2活性聊天调控剂TTZ1可在CRPC内部系和病患来源地异种复制（PDX）模特中大逆转恩杂鲁胺抗药性性肺结核，可确认ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是战胜CRPC抗药性性肺结核的可药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中问题过描述，并遏制铁生亡机理图

拜谱总结ppt

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱微微生物可提高服务最齐全面、的技术工作体系最成熟改进的半胱氨酸绘制系类服务，比如棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸性反应、空气氧化呈现、游走巯基，积累更多了大量的工作经验总结，推助一系类短文发表过。用作脂质消化吸收论文检测各个领域的立足者，拜谱微微生物搭建了改进的脂质消化吸收防止方案格式构成:MLT4500医疗高通骁龙芯片量靶点治疗脂质组、PLT5500草本花卉高通骁龙芯片量靶点治疗脂质组、靶点治疗脂质组（2500+）、短链蛋白质酸、游走蛋白质酸靶点治疗消化吸收组各种非靶点治疗脂质组、欢迎词管理咨询，加盟共研!

参考资料论文论文参考文献

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参考使用文献资料有误，校正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）